导语：
肺癌是全球发病率与死亡率最高的恶性肿瘤，而其主要亚型非小细胞肺癌（NSCLC）约占病例总数的85%。随着分子生物学与免疫组学的发展，NSCLC 治疗已从单一化疗向靶向疗法、免疫检查点抑制剂（ICIs）及新兴的抗体-药物偶联物（ADC）、蛋白降解技术跨越。本文系统梳理了 NSCLC 的经典驱动机制、靶向治疗差异以及免疫治疗的基本布局，聚焦近两年在双特异性抗体、TROP2 ADC 等领域的突破进展，助您洞悉学术前沿。
Section.01
肺癌流行病学与病理基础
肺癌长期位居全球癌症死亡原因之首。根据世界卫生组织（WHO）GLOBOCAN 2022 的最新估计，2022 年全球新发肺癌病例约 248 万例，死亡人数高达 182 万，分别占全球癌症新发病例的 12.4% 和癌症死亡人数的 18.7% [1]。其中，中国一国的病例和死亡人数即占全球 40% 以上。
在病理分类上，肺癌主要分为小细胞肺癌（SCLC）和非小细胞肺癌（NSCLC），其中 NSCLC 占比高达 85%，涵盖了肺腺癌（LUAD）、肺鳞癌（LUSC）和大细胞癌（LCC）等多种亚型[2,3]。肺腺癌占NSCLC的40-50%，鳞状细胞癌占NSCLC的20-30%，是NSCLC最常见的亚型。
了解非小细胞肺癌的流行病学与病理分类之后，有必要进一步深入到其分子病理学的核心层面。NSCLC 的发生与发展并非由单一因素决定，而是由复杂的基因组变异、表观遗传重编程以及代谢与氧化还原稳态的深刻改变共同驱动的。
Section.02
NSCLC 的分子病理学：
致癌/抑癌通路与生物标志物
2.1 核心致癌信号网络
NSCLC 的恶性表型依赖于多条信号通路的异常激活，其中最具代表性的是受体酪氨酸激酶（RTK）→ RAS → RAF → MEK → ERK（MAPK 通路） 和 PI3K → AKT → mTOR（PI3K-AKT-mTOR 通路）[2]
EGFR 突变与靶向驱动：EGFR 是 NSCLC 中最经典的 RTK。在亚洲肺腺癌患者中，EGFR 突变发生率高达 40-50%，而在白种人群中仅占 10-20%，主要为 19 号外显子缺失和 21 号外显子 L858R 点突变[4]。这些突变导致 EGFR 不依赖配体而持续自磷酸化，激活下游 MAPK 和 PI3K-AKT 通路，驱动肿瘤细胞无限增殖。
其他驱动基因：除了 EGFR，NSCLC 中还有一系列可靶向的驱动基因改变，包括 ALK 融合（约 3-5%）、ROS1 融合（约 1-2%）、KRAS G12C 突变（约 10-15%）、BRAF V600E 突变（约 1-2%）、MET exon14 跳跃（约 3-4%）以及 RET 融合（约 1-2%）等[2]。这些“致癌基因成瘾”事件为精准靶向治疗提供了直接靶点。
抑癌基因失活：与致癌基因激活相对应，TP53（约 50%）、LKB1/STK11（约 15-20%）、KEAP1（约 10-15%）等抑癌基因的功能缺失突变在 NSCLC 中极为常见。它们分别导致细胞周期失控、代谢重编程和抗氧化防御失调，是肿瘤进展和治疗抵抗的重要驱动因素[2]
代谢重编程：是 NSCLC 进展和治疗抵抗的核心驱动力之一。癌细胞通过上调 GLUT1 增强糖酵解（瓦博格效应）以满足增殖需求，同时在脂代谢重塑、氨基酸利用和微环境代谢串扰中也发挥关键作用。
这些信号通路之间并非孤立运行，而是通过复杂的交叉对话形成网络。例如，EGFR 的持续激活可通过 PI3K-AKT 通路抑制细胞凋亡，同时通过 MAPK 通路促进增殖；而 LKB1 的失活则可通过 AMPK-mTOR 轴影响细胞代谢与自噬[2]
2.2 核心生物标志物
精准治疗的前提是精准诊断。目前，NSCLC 中已被临床广泛验证的生物标志物主要分为两类：
驱动基因：包括 EGFR 突变、ALK 融合、ROS1 融合、BRAF V600E 突变、MET exon14 跳跃、RET 融合、NTRK 融合、KRAS G12C、HER2 突变、NRG1 融合等。NGS 多基因 panel 已成为一次性检测所有可靶向变异的首选方法。
免疫治疗标志物：PD-L1 表达水平是目前指导抗 PD-1/PD-L1 免疫检查点抑制剂应用最核心的生物标志物。此外，肿瘤突变负荷（TMB） 和微卫星不稳定性（MSI） 也具有一定的预测价值，但单一标志物的效能有限，组合标志物模型正在探索中。
Section.03
从生物标志物到靶向治疗：
肺腺癌与肺鳞癌的分型而治
得益于 NSCLC 丰富的驱动基因谱系，目前已获批的精准靶向药物覆盖了超半数上述可靶向变异（尤其是 EGFR、ALK、ROS1、KRAS G12C、BRAF 等），使 NSCLC 成为实体瘤靶向治疗的“兵家必争之地”。然而，这些靶向变异在 NSCLC 不同亚型中的分布极不均衡：肺腺癌富集了绝大多数经典驱动突变，被誉为精准治疗的“黄金富矿”；而肺鳞癌则罕见此类突变，长期处于“靶向荒漠”的困境[5,6]
3.1 肺腺癌（LUAD）——精准靶向的“富矿”
肺腺癌是最常见的 NSCLC 亚型，其驱动基因图谱清晰，对应靶向药物成熟。约 60%-80% 的肺腺癌患者携带可靶向的驱动基因突变。
表1. NSCLC 经典靶点与已获批/临床研究重点药物
尽管靶向治疗显著改善了肺腺癌患者的预后，但获得性耐药仍不可避免。以 EGFR-TKI 为例，T790M 突变是第一/二代 EGFR-TKI 最常见的获得性耐药机制，发生率约 50%-60%；第三代 TKI 奥希替尼可有效克服 T790M 突变[7]。然而，奥希替尼本身也会诱发新的耐药突变，其中 C797S 突变是最常见的靶内耐药机制，在接受一线奥希替尼治疗的患者中发生率为 6%-12%。此外，MET 扩增等旁路信号激活也是重要的耐药途径，仍为当前亟待解决的临床问题[8]
3.2 肺鳞癌（LUSC）——“靶向荒漠”
与肺腺癌形成鲜明对比，肺鳞癌缺乏高频率的经典驱动突变，它的基因不稳定性很高，常表现为 FGFR1 扩增、PIK3CA 突变、DDR2 突变以及 TP53 和 CDKN2A 等抑癌基因的失活。但针对这些靶点的单药 TKI 临床试验大多疗效不佳。因此，肺鳞癌的一线治疗仍以免疫联合化疗为主，靶向治疗进展相对缓慢[5,6]
不过，2025-2026 年在肺鳞癌领域也出现了具有潜力的新动向：
PD-1/VEGF 双抗依沃西单抗(Ivonescimab)：在 III 期 HARMONi-6 研究中，联合化疗一线治疗晚期肺鳞癌，相较于传统 PD-1 联合化疗显示出更优的生存获益，且安全性可控[10]。该研究结果将在2026年ASCO中被详细披露，确立国产双抗在晚期肺鳞癌一线治疗的新标准地位。
新一代 CTLA-4 抗体 Gotistobart：凭借其 pH 敏感性设计选择性抑制肿瘤微环境中的 CTLA-4，用于既往免疫治疗失败的肺鳞癌，于 2025 年 10 月获中国 NMPA 突破性疗法认定，2026 年 1 月获 FDA 孤儿药资格，2026 年 4 月ELCC公布3期临床试验结果，显著改善了患者的总生存期[9]
抗 EGFR 单抗 HLX07 及 PD-L1 ADC HLX43：两者均在肺鳞癌一线及后线治疗中进入临床开发阶段，初步数据展现了可控的安全性与抗肿瘤活性[11]
Section.04
2025-2026 年：
NSCLC 靶向治疗最新进展
1.EGFR×MET双靶方案：改写EGFR经典突变NSCLC一线生存篇章
2025 年 ELCC 公布的 MARIPOSA 研究最终 OS 分析显示，埃万妥单抗 (Amivantamab，EGFR×MET 双特异性抗体) 联合兰泽替尼(Lazertinib) 对比奥希替尼单药，中位总生存期(mOS)超过 4 年，死亡风险降低 25%，脑转移患者死亡风险降低 33%[12]，该方案于 2025 年 8 月在中国获批。
2.HER2 突变：首个口服 TKI 获批并进入一线
宗艾替尼(Zongertinib) 于 2025 年 8 月获 FDA/NMPA 加速批准用于后线治疗，2026 年 2 月基于 Beamion LUNG-1 I 期研究 (一线客观缓解率(ORR)达 76%，完全缓解率(CR) 11%) 获 FDA 批准扩大至一线，成为全球唯一获批的 HER2 突变 NSCLC 口服靶向药[13]
3.ADC 药物重塑后线治疗格局
TROP2 ADC 德达博妥单抗（Dato-DXd）：2025 年 6 月获 FDA 加速批准，基于 TROPION-Lung05 和 TROPION-Lung01 研究数据，在 EGFR 突变经治患者中确认ORR达 45%，疾病控制率(DCR) 达 78.8%[14,15]。这是首个获批用于 EGFR 突变 NSCLC 的 ADC 药物。
c-Met ADC Telisotuzumab vedotin：2025 年 5 月获 FDA 加速批准，用于 c-Met 蛋白高表达（免疫组化 3+≥50%）的经治晚期非鳞 NSCLC，为 EGFR-TKI 耐药后 c-Met 扩增/过表达患者提供了新选择[16]
HER3 ADC Patritumab Deruxtecan：I 期研究 ORR 达 39%，但因 III 期 HERTHENA-Lung02 研究未达 OS 主要终点，其生物制剂许可申请于 2025 年 5 月自愿撤回[17]
4.ROS1 阳性 NSCLC：新一代药物解决耐药与脑转移
他雷替尼(Taletrectinib) 于 2025 年 6 月获 FDA 批准，基于 TRUST-I/II 研究，TKI 初治患者 cORR 达 90%，对 ROS1 G2032R 耐药突变有效[18]
Zidesamtinib（NVL-520）：针对多种 ROS1 耐药突变，在既往接受过ROS1 TKI治疗的晚期NSCLC患者中 ORR 达 44%，获 FDA 突破性疗法认定，NDA 于 2025 年 11 月获受理[19]
5.KRAS G12C 靶向治疗趋于成熟
索托拉西布(Sotorasib) 和 阿达格拉西布(Adagrasib) 均为 FDA/EMA 批准的经治 KRAS G12C 突变 NSCLC 标准方案，耐药机制涉及 RTK 激活和继发性突变（如 Y96D、R68S 等），限制其长期疗效，新型 KRAS 抑制剂正在探索中[20]
国产氟泽雷塞(Fulzerasib)、戈来雷塞(Glecirasib)也已在中国获批。近日，The Lancet Oncology发布全球首个KRAS+EGFR双重抑制 (氟泽雷塞联合西妥昔单抗) 一线治疗KRAS G12C mNSCLC 方案的II期临床结果显示，ORR达80%，DCR为100%，同时对脑转移患者展现显著疗效 [21]
新一代 Pan-RAS 抑制剂 Daraxonrasib(RMC-6236) 及 KRAS G12D 选择性抑制剂 Zoldonrasib（RMC-9805）进入早期临床。2026年AACR，Zoldonrasib的I期临床结果显示，在KRAS G12D突变NSCLC后线治疗患者中，ORR达52%，mPFS高达11.1个月[22]
6.EGFR ex20ins：新药持续涌现
国产舒沃替尼(Sunvozertinib) 于 2025 年 7 月获 FDA 批准，成为首个在美国获批的 EGFR ex20ins 口服靶向药[23]。Zipalertinib 的 NDA 已获 FDA 受理并授予优先审评，PDUFA 目标日期为 2027 年 2 月，REZILIENT1 试验显示经治患者 ORR 达 40%[24]
Section.05
结语
从 EGFR 突变的精准靶向到 KRAS G12C“不可成药”壁垒的打破，从 ADC 药物的后线突围到双特异性抗体的一线布局，非小细胞肺癌的靶向治疗正以前所未有的速度向前推进。下篇文章，我们将聚焦非小细胞肺癌的免疫治疗，系统梳理免疫检查点抑制剂的发展历程、新型免疫靶点的临床探索，以及 2025-2026 年免疫治疗领域的最新突破，敬请持续关注 AmBeed 公众号。
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